Genomische Prägung
Jede menschliche Zelle besteht aus einem vollständigen Chromosomensatz aus 2 Geschlechtschromosomen, die das Geschlecht eines Menschen bestimmen, und 22 Chromosomenpaaren, die jeweils die Erbinformationen der Mutter und des Vaters tragen. Alle 46 Chromosomen tragen unsere Erbsubstanz, also alle Informationen, die für den Aufbau und die Funktion unseres Körpers notwendig sind ausmacht. Bei der Bildung der Keimzellen (Ei- und Samenzelle) kann es zu spontanen Veränderungen des Erbgutes (Chromosomenstörungen und Genmutationen) kommen.
Manche Veränderungen sind nur geringfügig und haben keine erkennbaren Auswirkungen. Andere jedoch schon. Für das Prader-Willi-Syndrom ist ein Abschnitt auf dem langen Arm des Chromosoms 15 relevant. Eine Besonderheit ist hier, dass mehrere Gene durch den Prozess der genomischen Prägung (eng. Imprinting) auf dem mütterlichen Chromosom methyliert und stillgelegt werden, also nur auf dem väterlichen Chromosom aktiv sind. Geht diese väterliche Information verloren, entwickelt sich das PWS. Dieses kann drei verschiedene Ursachen haben:
Deletion
Das Chromosom 15 ist an der Stelle, wo der väterliche Teil einer Erbinformation sitzt, nicht vollständig ausgebildet. Es fehlt ein kleines Stück und somit auch die entsprechende Information. Diese so genannte „Deletion“ ist die häufigste Form des Prader-Willi-Syndroms (ca. 70 %). Nur bei hoher Auflösung ist das Fehlen eines Stückchens Chromosom im Mikroskop erkennbar. Bei normalen elterlichen Chromosomen ist das Wiederholungsrisiko nicht erhöht. Ganz wenige Patienten haben eine ungewöhnlich kleine Deletion: diese betrifft nur einen Genort (SNORD116).
Uniparentale Disomie
Wenn anstelle eines väterlichen Chromosoms 15 ein zweites mütterliches Chromosom 15 vorliegt, sprechen wir von einer mütterlichen uniparentalen Disomie (UPD). Ähnlich wie bei einer Deletion fehlt auch hier die väterliche Information im langen Arm des Chromosoms 15. Eine UPD kommt bei 25-30% aller Menschen mit PWS vor. Bei normalen elterlichen Chromosomen ist das Wiederholungsrisiko nicht erhöht. Ähnlich wie beim Down-Syndrom steigt aber das Risiko für eine UPD mit dem mütterlichen Alter an.
Imprinting Fehler
Wenn die für das PWS relevanten Gene nicht nur auf dem mütterlichen Chromosom, sondern fälschlicherweise auch auf dem väterlichen Chromosom 15 stillgelegt sind, sprechen wir von einem Imprintingfehler. Obwohl hier ein strukturell normales väterliches Chromosom vorliegt, gleicht diese Situation einer UPD. Hier handelt es sich um die seltenste Form des Prader-Willi-Syndroms; nur 1 % der Menschen mit PWS hat einen Imprintingfehler. In den meisten Fällen ist die „Fehlprägung“ des väterlichen Chromosoms 15 ein einmaliger Fehler und das Wiederholungsrisiko ist nicht erhöht. In weniger als 10 % dieser Fälle, also bei weniger als 0.1% der Menschen mit PWS, ist der Imprintingfehler Folge einer Mutation im Prägezentrum (engl. imprinting centre) des Chromosoms 15. Hier kann ein Wiederholungsrisiko von 50 % bestehen. Da sich eine solche Mutation nur nach Vererbung über einen Mann auswirkt, nicht aber nach Vererbung über eine Frau, können Generationen übersprungen werden und sehr entfernt Verwandte ein PWS haben.
Chromosomenstörung
Mögliches Erscheinungsbild von Menschen mit PWS
Das Prader-Willi-Syndrom entsteht durch eine spontane Chromosomenstörung. Weil das Syndrom jedoch eine genetische Ursache hat, spricht man von einer Erbkrankheit. Bislang ist keine direkte Vererbung des PWS beobachtet worden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Männer mit PWS kein Kind zeugen können. Bei Frauen mit PWS ist es aber nicht ausgeschlossen, dass diese ein Kind bekommen können. Wenn sie ein PWS auf Grund einer Deletion haben, haben sie ein 50%iges Risiko, ein Kind mit Angelman-Syndrom zu bekommen. Solche Fälle sind beschrieben worden.
Professor Bernhard Horsthemke vom Institut für Humangenetik der Uniklinik Essen ist es zu verdanken, dass das Prader-Willi Syndrom seit 1993 frühzeitig erkannt werden kann.
Dieses hat die Chancen und die Entwicklung von Menschen mit PWS ganz entscheidend beeinflusst. Beim so genannten Methylierungstest reichen wenige Milliliter Blut eines Neugeborenen aus, um die klinische Verdachtsdiagnose zu bestätigen oder auszuschließen. Gleichzeitig kann eine Deletion nachgewiesen oder ausgeschlossen werden.
Auf diese Weise lässt sich ein Großteil aller Menschen mit PWS einordnen. Der Test entdeckt auch eine UPD und einen Imprintingfehler, kann aber zwischen diesen beiden Ursachen nicht unterscheiden. Für diese Unterscheidung und die genaue Abschätzung des Wiederholungsrisikos sind Zusatzuntersuchungen notwendig, bei denen auch Blutproben der Eltern mit untersucht werden müssen.
Eine normale Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) oder eine Chorionzottenbiopsie (Entnahme von Choriongewebe) in der Schwangerschaft kann ein PWS nur nachweisen, wenn bei entsprechendem Verdacht zusätzlich eine Methylierungsanalyse durchgeführt wird.
Durch das frühzeitige Erkennen des Prader-Willi-Syndroms und den vielfältigen Unterstützungsmöglichkeiten, wie dem Einsatz von Wachstumshormonen bereits ab dem Säuglingsalter und der psychosozialen Begleitung, hat sich die Lebenssituation von Menschen mit dem PWS in den vergangenen Jahren sehr verbessert.
- Kleinwuchs/oft sehr kleine Hände und Füße.
- Mögliche Gesichtsmerkmale: schmales Gesicht mit kleiner Stirn, mandelförmigen Augen und einem Mund mit dreieckiger Ausprägung. Kinder mit dem PWS sind oft sehr hübsch.
- Manchmal haben Menschen mit PWS eine hellere Haut und hellere Haare als ihre Eltern.
- Menschen mit PWS neigen zur Kurzsichtigkeit und zum Schielen.
- Durch ihren dickflüssigen Speichel haben Menschen mit PWS oft Speichelkrusten in den Mundecken und Karies (bei mangelnder Zahnpflege).
- Durch Muskelschwäche und Übergewicht entwickeln sie häufig einen Rundrücken mit einer Wirbelsäulenverkrümmung.
Chromosomenstörung
Das Prader-Willi-Syndrom entsteht durch eine spontane Chromosomenstörung. Weil das Syndrom jedoch eine genetische Ursache hat, spricht man von einer Erbkrankheit. Bislang ist keine direkte Vererbung des PWS beobachtet worden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Männer mit PWS kein Kind zeugen können. Bei Frauen mit PWS ist es aber nicht ausgeschlossen, dass diese ein Kind bekommen können. Wenn sie ein PWS auf Grund einer Deletion haben, haben sie ein 50%iges Risiko, ein Kind mit Angelman-Syndrom zu bekommen. Solche Fälle sind beschrieben worden.
Professor Bernhard Horsthemke vom Institut für Humangenetik der Uniklinik Essen ist es zu verdanken, dass das Prader-Willi Syndrom seit 1993 frühzeitig erkannt werden kann.
Dieses hat die Chancen und die Entwicklung von Menschen mit PWS ganz entscheidend beeinflusst. Beim so genannten Methylierungstest reichen wenige Milliliter Blut eines Neugeborenen aus, um die klinische Verdachtsdiagnose zu bestätigen oder auszuschließen. Gleichzeitig kann eine Deletion nachgewiesen oder ausgeschlossen werden.
Auf diese Weise lässt sich ein Großteil aller Menschen mit PWS einordnen. Der Test entdeckt auch eine UPD und einen Imprintingfehler, kann aber zwischen diesen beiden Ursachen nicht unterscheiden. Für diese Unterscheidung und die genaue Abschätzung des Wiederholungsrisikos sind Zusatzuntersuchungen notwendig, bei denen auch Blutproben der Eltern mit untersucht werden müssen.
Eine normale Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) oder eine Chorionzottenbiopsie (Entnahme von Choriongewebe) in der Schwangerschaft kann ein PWS nur nachweisen, wenn bei entsprechendem Verdacht zusätzlich eine Methylierungsanalyse durchgeführt wird.
Durch das frühzeitige Erkennen des Prader-Willi-Syndroms und den vielfältigen Unterstützungsmöglichkeiten, wie dem Einsatz von Wachstumshormonen bereits ab dem Säuglingsalter und der psychosozialen Begleitung, hat sich die Lebenssituation von Menschen mit dem PWS in den vergangenen Jahren sehr verbessert.
Mögliches Erscheinungsbild von Menschen mit PWS
- Kleinwuchs/oft sehr kleine Hände und Füße.
- Mögliche Gesichtsmerkmale: schmales Gesicht mit kleiner Stirn, mandelförmigen Augen und einem Mund mit dreieckiger Ausprägung. Kinder mit dem PWS sind oft sehr hübsch.
- Manchmal haben Menschen mit PWS eine hellere Haut und hellere Haare als ihre Eltern.
- Menschen mit PWS neigen zur Kurzsichtigkeit und zum Schielen.
- Durch ihren dickflüssigen Speichel haben Menschen mit PWS oft Speichelkrusten in den Mundecken und Karies (bei mangelnder Zahnpflege).
- Durch Muskelschwäche und Übergewicht entwickeln sie häufig einen Rundrücken mit einer Wirbelsäulenverkrümmung.